Síndrome de Prader Willi

¿Qué es el Síndrome de Prader Willi (SPW)?

El síndrome de Prader Willi es una enfermedad genética rara y compleja, se debe a la pérdida de expresión genética (genes heredados del padre) en el cromosoma 15q11.2q13, el 70% de los pacientes presentan errores en la impresión genómica por eliminación paterna.  En los individuos restantes el 25% de los casos presentan disomía uniparental materna, en el 5% presentan defectos en el centro de impresión del cromosoma 15, como microdeleciones o epimutaciones. Tiene una prevalencia 1 de cada 20.000 a 1 de cada 30.000 nacimientos, es la etiología genética más común de la obesidad potencialmente mortal, se ven afectados tanto hombres como mujeres, no hay diferencias entre razas ni etnias. La mayoría de los casos del síndrome de Prader Willi son esporádicos, pero pueden presentarse casos familiares cuando los genes paternos portan una microdeleción en el centro de impronta heredado de su madre tiene implicaciones metabólicas, endócrinas y neurológicas, con dificultades intelectuales y del comportamiento. (1)

¿Cómo se realiza el diagnóstico del síndrome de Prader Willi?

La base del diagnóstico es la prueba de metilación del ADN para identificar cualquier defecto en la impronta parental en el cromosoma 15, y detectar más del 99 % de todos los individuos afectados. En los países en desarrollo, el diagnóstico se puede realizar en una etapa temprana de la vida, alrededor de las 8,6 semanas de edad. Sin embargo, en la mayoría de los casos la confirmación se realiza a los 3,9 años de edad. (1)

¿Cuáles son las características del Síndrome de Prader Willi y como sospecharlo?

Al nacer, los parámetros de crecimiento, como el peso, la longitud y el índice de masa corporal, son entre un 15 y un 20 % más pequeños, lo que indica que el crecimiento es irregular durante el período prenatal. La hipotonía prenatal causa una disminución del movimiento fetal, una posición anormal en el momento del parto que conduce a un aumento de las cesáreas y los partos asistidos. (1)

La hipotonía grave, falta de apetito y dificultades alimentarias en la primera infancia, seguidas en la primera infancia por una alimentación excesiva y el desarrollo gradual de obesidad mórbida (a menos que la ingesta de alimentos esté estrictamente controlada). Los hitos motores y el desarrollo del lenguaje se retrasan. Todos los individuos tienen algún grado de deterioro cognitivo. El hipogonadismo está presente tanto en hombres como en mujeres y se manifiesta como hipoplasia genital, desarrollo puberal incompleto y, en la mayoría, infertilidad, la estatura baja es común. (2)

Es común un fenotipo conductual distintivo (rabietas, terquedad, comportamiento manipulador y características obsesivo-compulsivas). A menudo se presentan rasgos faciales característicos, estrabismo y escoliosis. (2)

Algunas características faciales incluyen fisuras palpebrales en forma de almendra, diámetro frontal estrecho, estrabismo, puente nasal estrecho, labio superior delgado con comisuras de la boca hacia abajo e hipoplasia del esmalte. También pueden presentar manos y pies pequeños; esto puede no ser evidente al nacer, pero puede evolucionar lentamente con el tiempo. (1)

¿Qué otras manifestaciones clínicas presentan los pacientes con SPW?

– Deficiencia de la hormona del crecimiento:

La talla baja puede estar presente desde la primera infancia y aparece en casi todos los casos en la segunda década de la vida con desaceleración del crecimiento y no pueden exhibir el crecimiento acelerado típico durante la pubertad. (1)

– Hiperfagia y obesidad

Se describen cuatro fases nutricionales, que van desde la falta de crecimiento hasta la obesidad, que es el sello distintivo del síndrome de Prader Willi. Fase 0: En el útero, mostrando disminución de los movimientos fetales y restricción del crecimiento. Fase 1: los bebés son hipotónicos y no obesos. Dividido en una subfase 1a que consta de dificultad para alimentarse con o sin fallo de medro desde el nacimiento hasta los 15 meses de edad, seguida de otra subfase 1b caracterizada por un crecimiento constante a un ritmo medio de aumento de peso del lactante. Fase 2: comienza el aumento de peso. Dividido en 2a, donde el peso aumenta sin cambios significativos en la ingesta de calorías o el apetito; en la subfase 2b, los incrementos de peso ahora se asocian con un mayor apetito e interés por la comida a una edad promedio de 4,5 años. Fase 3: representada por hiperfagia relacionada con conducta de búsqueda de alimento y falta de saciedad, edad promedio de 8 años. Fase 4: algunos pacientes llegan a esta fase, donde el apetito insaciable ya no está presente. (1)

La hiperfagia que ocurre en la fase 3, en correlación con el comportamiento de búsqueda de alimentos, robo de alimentos o dinero para alimentos, asociado con la disminución del requerimiento calórico total, resulta en obesidad. En el síndrome de Prader Willi, la obesidad es principalmente central, lo que provoca complicaciones importantes con mayor morbilidad y mortalidad (1)

– Hipogonadismo:

La criptorquidia es una característica en casi todos los casos masculinos, y muchos de ellos requieren orquiopexia. En el estadio 3 de Tanner se nota la detención de la pubertad, encontrándose insuficiencia testicular y un tamaño testicular pequeño que persiste hasta la edad adulta.  (1)

Las mujeres nacen con hipoplasia de los genitales externos, la pubertad suele comenzar a una edad adecuada, pero el desarrollo mamario se retrasa significativamente. Muy pocas pacientes con SPW pueden alcanzar la menarquia y ocurre en promedio a los 20 años de edad. Existe un alto porcentaje de adrenarquia prematura en ambos sexos y se estima que en alrededor del 14 al 30 % de los casos se correlaciona con una edad ósea avanzada, lo que podría ser consecuencia de la obesidad. (1)

¿Qué otros estudios son necesarios para la evauación del paciente con síndrome de Prader Willi?

• Otras manifestaciones: trastornos del sueño, hipopigmentación, saliva espesa y viscosa, umbral de dolor elevado, disminución de los vómitos, inestabilidad de la temperatura, escoliosis/cifosis, osteoporosis, por lo que la prueba de función tiroidea es esencial para evaluar el hipotiroidismo, especialmente antes de iniciar cualquier tratamiento con hormona del crecimiento. (1)
• Polisomnografía (estudio del sueño) para diagnosticar cualquier trastorno del sueño.
• Absorciometría dual de rayos X (exploración DXA) para evaluar la mineralización y la composición ósea. (1)

¿Cuál es el mejor tratamiento para el SPW?

• Hormona del crecimiento: Se recomienda en pacientes con síndrome de Prader Willi desde el momento del diagnóstico, entre los 3 y 6 meses de edad. Los pacientes tratados durante la infancia pueden alcanzar la altura adulta final prevista. (1)
• Testosterona: Está aprobada para pacientes de 15 a 16 años, con pubertad retrasada o incompleta, para la progresión de la pubertad. Los pacientes requieren un seguimiento estrecho para evaluar el crecimiento y la maduración esquelética para evitar efectos indeseables en la altura final. (1)
• Estrógenos: Las mujeres pueden recibir tratamiento con parches transdérmicos de estrógeno en dosis bajas para el hipogonadismo durante dos años o hasta el momento de la menarquia. (1)
• Estrategias conductuales y cognitivas: tienen como objetivo ayudar a los pacientes a comprender las expectativas y las reglas, los horarios, el uso de señales verbales y minimizar la compulsividad y la agresividad. (1)
• La hipotonía neonatal está presente en varias neuropatías y miopatías, como la distrofia miotónica espinal, que se diferencia por su esfuerzo respiratorio deficiente en las primeras etapas de la vida. (1)

¿Cuál es el pronóstico de vida en los pacientes con SPW?

Los pacientes tratados con un inicio temprano y un tratamiento continuo podrían alcanzar una esperanza de vida promedio, considerando que cada individuo se beneficiaría del soporte vital para lograr la mayor autosuficiencia posible.

¿Cuáles son las complicaciones derivadas de la Obesidad en el SPW?

Diabetes mellitus o la insuficiencia cardíaca no resueltas pueden acortar la esperanza de vida. La muerte suele ocurrir en la cuarta década si las comorbilidades no están bien controladas, pero si el peso está bien regulado pueden llegar a la séptima década.

¿Si no se trata que implicaciones cardiometabólicas presentan estos pacientes con SPW?

• Endocrino: estatura baja, deficiencia de la hormona del crecimiento, insuficiencia suprarrenal central, hipotiroidismo, hipogonadismo, diabetes mellitus tipo II.
• Respiratorio: Apnea obstructiva del sueño, hipoventilación, neumonía por aspiración.
• Cardiovascular: Hipertensión, insuficiencia cardíaca derecha.
• Gastrointestinal: gastroparesia, retraso del vaciamiento gástrico, hígado graso, disminución de las secreciones salivales, aumento de la producción de grelina.
• Musculoesquelético: osteoporosis, fracturas, escoliosis, cifosis, subluxación de cadera.(2)
• Piel: Úlceras por estasis y celulitis.
• Comportamiento: rabietas, arrebatos, autolesiones, robo de comida, acaparamiento, retraso en el desarrollo cognitivo, problemas de aprendizaje.
• Neurológico: hipotonía, inestabilidad de la temperatura, convulsiones.(1)

El diagnóstico temprano puede abordar muchos problemas durante la infancia y esto podría incrementar la posibilidad de iniciar el tratamiento a una edad temprana, lo que conduciría a mejores resultados.

¿Cuál es el equipo multidisciplinario que tras el diagnóstico es necesario?

Es fundamental incorporar un equipo interprofesional como genetista, endocrinólogo, especialista en desarrollo, nutricionista que pueda dar un enfoque integrado y que monitoree la progresión de la enfermedad y las complicaciones.

Dato curioso y la importancia del diagnóstico genético!

Los genes bialélicos NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 y CYFIP1 ubicados en la región cromosómica proximal 15q11 entre los puntos de ruptura BP1 y BP2 están implicados en la compulsividad, el comportamiento aberrante y la menor capacidad intelectual en individuos con síndrome de Prader-Willi con deleciones de tipo I versus tipo II (3)

Bibliografía

1. Fermin Gutierrez MA, Mendez MD. Prader-Willi Syndrome. [Updated 2023 Jan 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023
2. Driscoll DJ, Miller JL, Cassidy SB. Prader-Willi Syndrome. 1998 Oct 6 [updated 2023 Mar 9]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023. PMID: 20301505.
3. Butler MG. Prader-Willi Syndrome and Chromosome 15q11.2 BP1-BP2 Region: A Review. Int J Mol Sci. 2023 Feb 21;24(5):4271. doi: 10.3390/ijms24054271. PMID: 36901699; PMCID: PMC10002205.

Elaborado por:
Dra. María Belén Mosquera A
Endocrinóloga Pediatra